吳鎮宇出身于第11期無(wú)線(xiàn)電視藝員訓練班（1982年），并成為該臺男藝員，當年同期畢業(yè)的還有梁朝偉、周星馳、李子雄、歐陽(yáng)震華等人。在出道首幾年，他都只是于無(wú)線(xiàn)電視（TVB）的連續劇里擔任跑龍套的小角色。直到1980年代中開(kāi)始，演出才開(kāi)始增多。自1985年開(kāi)始，吳鎮宇經(jīng)常參演大量無(wú)線(xiàn)劇集，以飾演反派角色為主，如《生命之旅》的杜朗賢，《蓋世豪俠》的段玉樓更是其中的代表作。1990年初出演電視劇《灰網(wǎng)》，飾演了一個(gè)重情重義，為情義而死的第二男主角程浩。其后他亦演出過(guò)《公私三文治》和《卡拉屋企》等處境電視劇，令他逐步脫離反派角色的定型。1992年，結束了與無(wú)線(xiàn)的8年合約，吳鎮宇決定徹底投身電影圈。
吳鎮宇是于1986年憑演出《靚妹仔3之午夜麗人》而進(jìn)入電影圈。在電影圈早期，吳鎮宇幾乎都只能出演一些小角色。
1992年，飾演《絕代雙驕》的頭號反角江玉郎。
1993年客串周星馳的《唐伯虎點(diǎn)秋香》中的四大才子之一文征明。
1994-1995年，他與黃子華、李婉華合作，主演了舞臺劇《撞板風(fēng)流》。
1996年的客串《基佬四十》，飾演一個(gè)敏感、溫雅、內秀的GAY。同年，吳鎮宇主演了查傳誼導演的電影《旺角揸Fit人》。1996年，吳鎮宇參演了由鄭伊健、陳小春主演的《古惑仔之人在江湖》，他打破常規性的黑社會(huì )兇神惡煞的套演方式，把一個(gè)心理極度瘋狂歇斯底里神經(jīng)質(zhì)的形象融合到這個(gè)反派身上。
1997年，出演《難兄難弟》，飾演老實(shí)、敦厚的謝源。同年接連拍了《豪情蓋天》、《97家有喜事》等電影。1997年先后與劉青云拍擋，主演了杜琪峰導演的《一個(gè)字頭的誕生》以及電影《高度戒備》。并且《一個(gè)字頭的誕生》這部電影，獲得了1998年電影金紫荊獎最佳男配角獎。
1998年與吳君如、方中信等合作電視劇《古惑仔》，飾演黑幫角色靚坤。1998年，他執導了自己的第一部作品《9413》。
1999年，主演了葉偉信導演的《爆裂刑警》。同年，主演了杜琪峰導演的《槍火》。
2000年，憑借《公元2000》里一個(gè)出場(chǎng)了10分鐘的在客串演員表的配角，他拿下了當年香港金像獎的最佳男配角獎和金紫荊獎最佳男配角獎。同年，繼續跟葉偉信導演合作，和吳君如主演了《朱麗葉與梁山伯》。
2001年在第七屆香港電影評論學(xué)會(huì )大獎頒獎禮上獲得最佳男演員獎。
2002年，吳鎮宇憑借《朱麗葉與梁山伯》獲第二十屆香港電影金像獎最佳主角提名。
2003年，重回無(wú)線(xiàn)，接拍了無(wú)線(xiàn)臺慶劇《沖上云霄》。2003年，吳鎮宇憑借《無(wú)間道Ⅱ》倪永孝的角色，被第二十三屆香港電影金像獎最佳男主角提名。
2005年的《神經(jīng)俠侶》里，吳鎮宇飾演善良、固執但沒(méi)有攻擊性的精神病患者。
2006年，主演電影《臥虎》，飾演一個(gè)個(gè)性沖動(dòng)，嗜血殘暴的黑道反派角色，并憑此角色獲得第43屆金馬獎最佳男主角提名。
2010年出演的電影《西風(fēng)烈》中吳鎮宇飾演殺手。
2012年3月1日《瘋狂的蠢賊》首映，吳鎮宇親赴北京四家影院宣傳造勢。2012年與周潤發(fā)合作，出演《大上海》中茅載一角。
2013年，吳鎮宇十年重返熒屏的電視劇《沖上云霄2》在香港開(kāi)播以后，以全劇平均31點(diǎn)，大結局平均38點(diǎn)的收視率成為2013年度香港電視劇收視冠軍。
2014年主演的電影《京城81號》中分飾兩角，內地總票房超過(guò)4億，并以平均每周1.3億的成績(jì)成為國內驚悚片票房冠軍。同年，吳鎮宇攜子參加湖南衛視綜藝節目《爸爸去哪兒2》。節目開(kāi)播后，吳鎮宇一直占據“人氣爸排行榜”第一的位置。
2015年4月30日，參演的電影《愛(ài)我就陪我看電影》于4月30日上映。5月19日，主演的《土豪520》在京舉辦首映禮，電影于5月21日正式上映。主演賀歲喜劇《惡人報喜》。9月，吳鎮宇攜保劍鋒、姜潮、王錚亮等六位明星嘉賓亮相出席安徽衛視在京舉辦明星職場(chǎng)體驗節目《你好，菜鳥(niǎo)》發(fā)布會(huì )。
2016年5月6日，主演的電影《判我有罪》上映。11月30日，深圳衛視2017優(yōu)質(zhì)資源推介會(huì )上發(fā)布了第二季《閃亮的爸爸》的陣容，吳鎮宇攜手張曉龍、白舉綱、張皓宸成為當季的明星爸爸陣容。
2017年，主演《脫皮爸爸》，與古天樂(lè )攜手演繹別樣父子，并因此獲第三十六屆香港電影金像獎最佳男主角提名。
2019年4月29日，宣布出演電影《破戰》；8月9日，與張家輝、古天樂(lè )合作主演的電影《使徒行者2:諜影行動(dòng)》上映；8月23日，與周迅、祖峰領(lǐng)銜主演電影《保持沉默》上映，片中飾演檢控官吳正為。11月，憑借《使徒行者2》獲得第三屆“金色銀幕獎”最佳男配角獎。
感情生活
吳鎮宇的妻子王麗萍原為新加坡模特，1971年生，曾因參加新傳媒主辦的“第二屆才華橫溢出新秀”而晉身演藝圈。1998年吳鎮宇與王麗萍在香港一見(jiàn)鐘情，在男方的猛烈追求下，這段異國情緣迅速發(fā)展。熱戀4年后，吳鎮宇終于求婚成功。吳鎮宇的分站式浪漫，2001年夏威夷舉辦浪漫海邊婚禮；2002年底在泰國舉辦婚禮。2008年兩人誕下兒子Feynman。
2014年3月29日，參與了“關(guān)愛(ài)自閉癥兒童”大型公益活動(dòng)，為關(guān)愛(ài)自閉癥兒童助陣。
2014年5月，香港演員吳鎮宇拿出自己在《沖上云霄2》中所穿服裝開(kāi)展網(wǎng)絡(luò )公益拍賣(mài)活動(dòng)，星星衫、機長(cháng)外套等多件劇中熱門(mén)服裝吸引大批網(wǎng)友競拍。據悉，本次公益拍賣(mài)活動(dòng)將于5月14日24:00結束，所有善款將用于對玉樹(shù)貧困小學(xué)的援助。
香港電影金像獎
臺灣電影金馬獎
香港電影評論學(xué)會(huì )大獎
香港電影金紫荊獎
澳門(mén)國際電影節
華語(yǔ)電影傳媒大獎
其他獎項
吳鎮宇在《槍火》演一位愛(ài)護手下、尊敬老大且重義氣的黑道角頭，略帶神經(jīng)質(zhì)的演出，和絲絲入扣的懾人眼神，令戲份較少的他在五位主要演員中，顯得格外出色。他的表現讓人眼前一亮，槍?xiě)鹌牧藷o(wú)數，很少見(jiàn)到這么高水準之作。而吳鎮宇是香港具實(shí)力的男演員之一，在埋沒(méi)多年之后，終于得到首肯。金馬獎評委給他的評語(yǔ)是：“雖是五分之一，但眼神讓他一下就跳出來(lái)。”用眼神殺人，至高境界。
最佳男演員（《爆裂刑警》）得獎理由：演一個(gè)患絕癥的警探，外型粗枝大葉卻內心細膩。一時(shí)是粗鄙老差骨，一時(shí)是臨時(shí)阿婆的好孫兒，一時(shí)又成愿意照顧大肚婆的情深好男人，既火爆又內斂，演技另創(chuàng )新境之作。
最佳男演員（《公元2000》）得獎理由：首次飾演中年老差骨角色，把火氣和爆炸力完全收歛，舉手投足之間更加懾人，掌握身體語(yǔ)言之準確已達爐火純青之境。
吳鎮宇是一個(gè)非常好的演員，一般來(lái)說(shuō)，演員其實(shí)都很難突破自己外形的局限的，外形會(huì )令演員的演技減分，但他可以，他真的演技很好，他對于戲份的領(lǐng)會(huì )是很深入的，能把握很多微妙的東西。()
吳鎮宇是個(gè)好演員，哲學(xué)家，悟道者。但總被江湖誤。喝黃酒的酒味甜，醇厚，入口清淡，入髓至里，銷(xiāo)肌徹骨，正如吳鎮宇的演技。
從吳鎮宇在《戰國》的沉穩表現來(lái)看，他對自己以及對角色的態(tài)度已越來(lái)越認真，甚至有些苛刻，作為縱橫影壇二十多年的絕對演技派，他能以持續高水準的表演回饋觀(guān)眾，而不是混進(jìn)劇組扎銀子。僅是這份專(zhuān)業(yè)精神，是很多內地演員做不到，甚至也學(xué)不到的，說(shuō)到底，我們不該白白浪費吳鎮宇這部活生生的演藝界教科書(shū)。
我看他作品比較早，他的《槍火》、《愛(ài)情白面包》都演得太好了，我的表演也受了他很大的影響。有鎮宇哥這樣一個(gè)強大的對手，等于是很好的一根救命稻草，當你沒(méi)辦法的時(shí)候，對手會(huì )幫你想辦法；當你遇到困難時(shí)，對手會(huì )攙著(zhù)你越過(guò)這座山，走過(guò)這個(gè)困難，所以其實(shí)孫臏這個(gè)人物得到了鎮宇哥很多幫助，有很多戲是原先劇本里沒(méi)有的，都是他想出來(lái)的。
吳鎮宇想法獨特。
他通常入戲都很快。他還有拍戲不看劇本的習慣，不過(guò)“他的發(fā)揮跟表演絕對是一流的”。
吳鎮宇把角色的性格拿捏得幾乎無(wú)懈可擊。
吳鎮宇正能量滿(mǎn)格。在公益活動(dòng)中親手給孩子們的禮物上手繪可愛(ài)圖案，更拿出滿(mǎn)滿(mǎn)的父愛(ài)。
2015年5月，吳鎮宇在某電影發(fā)布會(huì )后受訪(fǎng)視頻曝光，其間他怒摔話(huà)筒，原因是收到兒子費曼在《爸爸去哪兒》節目中受傷診斷報告，最終確診為永久性傷害。他稱(chēng)找了節目組一年都沒(méi)人理，也沒(méi)人跟他溝通，“一個(gè)六歲的小孩，受傷了保險還沒(méi)搞定，每次提到我都很生氣，只能法庭見(jiàn)”。節目導演謝滌葵對媒體表示，湖南臺將稍后對此事做出公開(kāi)回應。針對這段視頻媒體致電吳鎮宇方面的工作人員，工作人員表示，費曼確實(shí)受到了永久性的傷害，他在新西蘭拍攝《爸爸去哪兒》時(shí)眼角受傷。經(jīng)過(guò)醫生鑒定，這個(gè)傷疤是永久性傷害去不掉了。
2015年5月21日，吳鎮宇在香港出席活動(dòng)，兒子費曼參與《爸爸去哪兒2》時(shí)眼角受傷，近1年未獲保險賠償。5月22日，和湖南衛視見(jiàn)面商談，并攜帶律師同去。
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